Xisto chegou a adotar uma posição neutra na controvérsia entre pelagianos e semipelagianos do sul da Gália, especialmente contra Cassiano, sendo advertido pelo papa Zózimo. Mas reconheceu o seu erro, com a ajuda de Agostinho, bispo de Hipona, que combatia arduamente aquela heresia, e que lhe escrevia regularmente.

Ao se tornar papa em 432, Xisto III agindo com bastante austeridade e firmeza, nesta ocasião, Agostinho teve de lhe pedir moderação. Foi assim, que este papa conseguiu o fim definitivo da doutrina herege. Esta doutrina pelagiana negava o pecado original e a corrupção da natureza humana. Também defendia a tese de que o homem, por si só, possuía a capacidade de não pecar, dispensando dessa maneira a graça de Deus.

Ele também conduziu com sabedoria uma ação mais conciliadora em relação a Nestório, acabando com a controvérsia entre João de Antioquia e Cirilo, patriarca de Constantinopla, sobre a divindade de Maria. Em seguida, demonstrou a sua firme autoridade papal na disputa com o patriarca Proclo. Xisto III teve de escrever várias epístolas para manter o governo de Roma sobre a lliría, contra o imperador do Oriente que queria torná-la dependente de Constantinopla, com a ajuda deste patriarca.

Depois do Concílio de Éfeso em 431, em que a Mãe de Jesus foi aclamada Mãe de Deus, o papa Xisto III mandou ampliar e enriquecer a basílica dedicada à Santa Mãe das Neves, situada no monte Esquilino, mais tarde chamada Santa Maria Maior. Esta igreja é a mais antiga do Ocidente que foi dedicada a Nossa Senhora.

Desta maneira ele ofereceu aos fiéis um grande monumento ao culto da bem-aventurada Virgem Maria, à qual prestamos um culto de hiperdulia, ou seja, de veneração maior do que o prestado aos outros santos. Xisto III, mandou vir da Palestina as tábuas de uma antiga manjedoura, que segundo a tradição havia acolhido o Menino Jesus na gruta de Belém, dando origem ao presépio. Introduziu no Ocidente a tradição da Missa do Galo celebrada na noite de Natal, que era realizada em Jerusalém desde os primeiros tempos da Igreja.

Durante o seu pontificado, Xisto III promoveu uma intensa atividade edificadora, reformando e construindo muitas igrejas, como a exuberante basílica de São Lourenço em Lucina, na Itália.

Morreu em 19 de agosto de 440, deixando a indicação do sucessor, para aquele que foi um dos maiores papas dos primeiros séculos, Leão Magno. A Igreja indicou sua celebração para o dia 28 de março, após a última reforma oficial do calendário litúrgico.

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